Социальная гигиена - организация здравоохранения РФ

[dok34.ru]

Смешанная дисгенезия гонад

Смешанная дисгенезия яичек характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и тестикул с противоположной стороны. Причиной являются хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45ХО/46ХТ

Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза (до 25%). Яичко, расположенное в мошонке, требует обязательного контроля на предмет развития опухоли, у подростков проводят биопсию для исключения карциномы in situ.

При меньшей степени вирилизации гениталий целесообразно проводить адаптацию в женском поле, поскольку пациенты имеют матку, удрдшенный ростовой прогноз и риск развития гонадобластомы. В таком случае гонад-эктомия проводится в допубертатном возрасте для предотвращения вирилизации в период полового созревания, кроме того, проводятся феминизирующая пластика и заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Это мозаика ,решение индивидуально.

 

[dok34.ru]

Дисгенезия гонад 46XY характеризуется двусторонним дисгенезом яичек с недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли. Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WT1, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX) или чрезмерная экспрессия факторов, которые в избыточном количестве препятствую нормальной дифференцировке яичка (DAX1, SOX9). В табл. 6.2 представлены известные на сегодняшний день гены, мутации которых приводят к дисгенезии гонад, представлены клинические особенности каждой из нозологических форм.

 

[dok34.ru]

Синдром эмбриональной тестикулярной регрессии

Причина данного синдрома на сегодняшний день неизвестна. У пациентов отсутствуют производные мюллеровых протоков, и наружные гениталии чаще всего имеют правильное мужское строение, что говорит о функциональной активности тестикул во внутриутробном периоде. Как правило, пациенты хорошо адаптируются в мужском поле, в пубертатный период проводится заместительная терапия андрогенами.

 

[dok34.ru]

Нарушение биосинтеза тестостерона

Существует четыре ферментные системы, участвующие в биосинтезе андрогенов. Три из них (CYP11A1, CYP17, HSD3B2) и функционирующий StAR-протеин контролируют ранние ступени стероидного биосинтеза и являются общими для синтеза кортизола и андрогенов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит этих ферментов и белков приводит к врожденной дисфункции коры надпочечников. Конечный этап биосинтеза тестостерона происходит только в гонадах, фермент 17-β-гидроксистероиддегидрогеназа переводит андростендион в тестостерон. Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий, а при полном блоке - к их фемининному строению.

• Дефект StAR-протеина - белка, контролирующего перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступным для дальнейшего ферментативного превращения, вызывает врожденную липоидную гиперплазию надпочечников - тяжелое заболевание, сопровождающееся дефицитом всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Ведущие клинические симптомы обусловлены тяжелой глюко- и минералокортикоидной недостаточностью. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к полному отсутствию или недостаточной маскулинизации наружных гениталий.

• Дефицит 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450с17) - фермента, осуществляющего 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона и отщепление боковой цепи С17-С20, приводит к нарушению биосинтеза кор-тизола в надпочечниках и андрогенов в надпочечниках и гонадах. Биосинтез минералокортикоидов не нарушен. У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью фемининны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. Характерной особенностью данной формы ВДКН является выраженная артериальная гипертензия, обусловленная избытком минералокор-тикоидов (кортикостерона и 11-дезоксикортикостеро-на) - предшественников биосинтеза альдостерона.

• Дефицит 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы (3-β-ГСД) - редкая форма ВДКН, приводящая к выраженной недостаточности минералокортикоидной, глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. Фермент способствует превращению прегненолона в прогестерон, 17-α-прегненолона в 17-α-прогестерон, дегидроэпиандростерона в андростендион, т.е. участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для образования минералокортикоидов, глюкортикоидов и половых стероидов. При гормональном исследовании выявляется снижение уровней прогестерона, 17-α-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, кортизола, 11-дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и тестостерона - Δ-4-стероидов, биосинтез которых требует участия 3-β-HSD2. Уровень Δ-5-стероидов, предшествующих ферментативному блоку, - 17-α-гидроксипрегненолона, прегненолона и дегидроэпиандростерона - значительно повышен. У мальчиков слабая андрогеновая активность ДГЭА недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий: кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия*.

• Дефицит 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы. Фермент 17-β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17-β-ГСД 3) осуществляет свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Его дефицит не сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоид-ными нарушениями, следовательно, данная форма нарушения стероидогенеза не относится к группе ВДКН. Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически женский тип строения наружных гениталий. В пубертатном возрасте значительно возрастает уровень андростендиона, который на периферии превращается в тестостерон с помощью 17-β-гидрокси-стероиддегидрогеназ других типов, экспрессирующихся

• У девочек избыток ДГЭА приводит к небольшой внутриутробной вирилизации гениталий.

вне гонад. В гормональном статусе выявляются высокие уровни андростендиона и эстрона при сниженном или нормальном содержании тестостерона. • Дефицит 5-а-редуктазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SRD5A2. Фермент 5-а-редуктаза переводит тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), который необходим для маскулинизации наружных гениталий у мальчиков. Строение наружных гениталий у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы ближе к женскому типу, в то время как внутренние половые органы сформированы правильно по мужскому типу. В пубертатный период при нарастающем уровне тестостерона происходит выраженная маскулинизация за счет активности 5-а-редуктазы 1-го типа. У части пациентов сохранена фертильность, в связи с чем оправдана адаптация в мужском поле. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции XIT4.

 

[dok34.ru]

Синдром резистентности к андрогенам

Синдром резистентности к андрогенам (синдром тести-кулярной феминизации) является одной из самых частых причин НФП 46XY. Частота встречаемости составляет 1:50 000 новорожденных мальчиков. Заболевание имеет X-сцепленный характер наследования. Патогенез заболевания обусловлен дефектом гена рецептора андрогенов (AR). Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма, при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы.



При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Гонады могут находиться в брюшной полости или в паховых каналах, реже - в больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном возрасте ставится лишь случайно, при операции по поводу паховой грыжи, при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. При гормональном обследовании определяются высокие показатели тестостерона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолли-кулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации фемининного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня ЛГ, концентрация ФСГ повышается в меньшей степени.

При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул и последующей заместительной терапии женскими половыми гормонами. В этот период производится операция по созданию полноценного влагалища - кольпопоэз.

Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. У большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется мошоночная или пениальная форма гипоспадии, характерная шалевидная расщепленная мошонка, недоразвитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаще локализованы в расщепленной мошонке или находятся в паховом канале. В пубертатном возрасте развиваются молочные железы, больные хорошо адаптируются в женском поле. Вариант фенотипа, при котором строение наружных близко к нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются сообщения о патологии андроге-новых рецепторов при таких нарушениях, как микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте большинство пациентов имеют гинекомастию, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровней тестостерона и ЛГ. Во всех случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтительнее выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женскими половыми гормонами с пубертатного возраста.



46ХХ - мужчины

Около 1:20 000 мальчиков имеют кариотип 46XX. В отличие от пациентов с истинным гермафродитизмом, эти больные не имеют бисексуального строения наружных гениталии. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако могут встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности тестостерона, показатели ЛГ и ФСГ повышены. Взрослые XX-мужчины бесплодны. В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфельтера, XX-мужчины не имеют нарушений интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия. Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Y-хромосомы на X-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части XX-мальчиков.

Врожденная дисфункция коры надпочечников, приводящая к НФП 46ХХ (дефицит 21-гидроксилазы, 11- β -гидроксилазы, 3- β -гидроксистероиддегидрогеназ ы). Дефицит 21-гидроксилазы - самая частая причина НФП 46ХХ. Частота встречаемости заболевания составляет 1:14 000 новорожденных. Дефицит 11-β-гидроксилазы встречается в 10 раз реже. Патогенез ВДКН обусловлен врожденным дефицитом ферментных систем адреналово-го стероидогенеза, приводящим к недостаточной секреции кортизола, что приводит к гиперпродукции АКТГ и гиперстимуляции надпочечников. В этих условиях надпочечники начинают секретировать огромное количество стероидов, предшествующих ферментному блоку, которые при данных формах служат источником для биосинтеза андрогенов. Внутриутробная гиперандрогения приводит к вирилизации наружных гениталий у девочки. В постнатальный период симптомы андрогенизации нарастают, происходят ускорение роста, прогрессирование скелетного созревания. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы служит уровень 17-ОНР. Необходимо помнить, что более 70% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы имеют дефицит минералокортикоидов, который в новорожденный период приводит к развитию сольтеряющих кризов.

Дефицит 11-β-гидроксилазы, помимо андрогенизации, проявляется низкорениновой артериальной гипертензией вследствие избытка 11-дезоксикортикостерона.

Дефицит 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы встречается чрезвычайно редко. Недостаток этого фермента приводит к нарушению биосинтеза всех классов стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Однако ферментативный блок не нарушает синтез ДГЭА - стероида, обладающего слабой андрогеновой активностью. В результате гиперстимуляции надпочечников высоким уровнем АКТГ, концентрация ДГЭА и ДГЭА-С значительно повышается. Этого достаточно для того, чтобы вызвать внутриутробную вирилизацию наружных гениталий у девочки.

Не люблю это ,и не особо знаю 🙂
Детские эндокринологи рулят в этом...

 

[dok34.ru]

Дефицит ароматазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP19. Фермент ароматаза осуществляет превращение андрогенов в эстрогены - тестостерона в эстрадиол, андростендиона в эстри-ол и ДГЭА в эстрон. Во внутриутробный период ароматаза превращает и материнские, и эмбриональные андрогены в эстрогены. При дефиците ароматазы происходит внутриутробная вирилизация у плодов женского пола и вирилизация матери во время беременности. В пубертатном возрасте у девочек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются по-ликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется повышенный уровень всех андрогенов: тестостерона, андростендиона, ДГЭА и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии эстрогенными препаратами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.

Тут хоть понятно 🙂

 

[dok34.ru]

Тактика определения пола воспитания ребенка с нарушением формирования пола

Определение половой принадлежности пациента проводится только после первичного обследования и, по возможности, установления диагноза. Пол ребенку должен быть установлен даже в том случае, когда нозологическая форма НФП не определена. У родителей не должно оставаться неопределенности и неуверенности в правильности выбора паспортного пола ребенка.

Необходимо постоянно проводить разъяснительную работу с родителями, обсуждая предпринимаемые шаги в диагностике заболевания. В то же время необходимо соблюдать конфиденциальность и строго ограничить круг членов семьи, посвященных в диагноз ребенка.

Решение о выборе пола воспитания у ребенка с неправильным строением наружных гениталий принимается целой коллегией врачей разных специальностей.

Факторы, определяющие выбор половой принадлежности:

• нозологическая форма НФП;

• степень вирилизации наружных гениталий;

• возможности хирургической коррекции;

• потребность и эффективность заместительной терапии;

• репродуктивные возможности;

• социальные и культурные особенности семьи. Обобщая, можно сказать, что женский пол воспитания предпочтителен для полной формы синдрома нечувствительности к андрогенам, для неполной формы нечувствительности к андрогенам с умеренной степенью вирилизации, для врожденной дисфункции коры надпочечников 46XX. Выбор мужского пола оправдан у пациентов с дефицитом 5-α-редуктазы, дефицитом 17-β-гидроксистероид-дегидрогеназы, для пациентов с выраженной маскулинизацией при неполной форме синдрома нечувствительности к андрогенам. Во всех остальных случаях вопрос о половой принадлежности решается индивидуально.

При адаптации в женском поле хирургическая коррекция наружных гениталий должна проводиться у детей младшего возраста (до 2 лет), чтобы избежать нарушений самоидентификации пола у этих девочек. При наличии тестикулярной ткани показано ее удаление в детском возрасте.

При адаптации в мужском поле может быть показана терапия андрогенами коротким курсом для увеличения размеров полового члена в раннем возрасте, пока сохраняется высокая чувствительность тканей. Орхидопексию целесообразно проводить в возрасте 12-18 мес, чтобы улучшить функциональный прогноз и обеспечить контроль за возможным развитием опухоли в яичках. В детском возрасте должны быть удалены овотестис и дисгенетичные тестикулы, поскольку существует высокий риск развития гонадобластом.

Заместительная терапия половыми стероидами требуется подавляющему числу пациентов с нарушением формирования пола. При мужском паспортном поле терапию андрогенами следует начинать в возрасте 12-14 лет, при женском паспортном поле эстрогены применяют с 11-13 лет. Общие принципы заместительной терапии не отличаются от таковых при гипогонадизме. В случае женского пола воспитания у пациентов без матки нет необходимости в дополнительной терапии препаратами прогестерона.

 

[dok34.ru]

Физиология полового развития

Регуляция системы гипоталамус-гипофиз-гонады осуществляется по классической схеме, в основе которой лежит принцип прямой и обратной связи между основными звеньями в цепи: гипоталамический рилизинг-гормон - тропные гормоны гипофиза - периферические эндокринные железы. Уникальной особенностью данной системы, в отличие от аналогичных систем регуляции других эндокринных желез, является волнообразный характер ее активности. Высокий уровень гонадотропных и половых гормонов формируется у плода к середине эмбрионального развития, обеспечивая завершение процессов половой дифференцировки, и снижается к моменту родов. В постнатальный период уровень активности системы опять стремительно возрастает и постепенно вновь снижается к 6 мес у мальчиков и к двум годам у девочек. Последний этап реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы происходит в пубертатный период и обеспечивает половое развитие.

Средним сроком начала пубертата на сегодняшний день является возрастной интервал от 8 до 13 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков.

Динамика изменений вторичных половых признаков у детей в процессе пубертата ранжируется по шкале Таннер (табл. 7.1), в которой I стадия соответствует допубертатному развитию, стадия V - половозрелому статусу. У девочек оценивается степень развития молочных желез и вторичного оволосения, у мальчиков - вторичное оволосение и размеры полового члена.

Выделил

 

[dok34.ru]

Тестотоксикоз (OMIM 176410) - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловлено активирующими мутациями в гене LHCGR, кодирующем рецептор ЛГ. Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в отсутствии ЛГ. Отличительной чертой данной патологии является высокий уровень тестостерона при задавленных уровнях гонадотропинов и маленьком размере яичек (не более 6-8 мл), поскольку основной объем яичек составляют структуры, рост которых стимулирован ФСГ.

Необходимо помнить, что и при синдроме Мак-Кьюна- Олбрайта-Брайцева, и при тестотоксикозе происходит трансформация гонадотропиннезависимого ППР в гона-дотропинзависимое половое развитие в возрасте, близком к физиологическому пубертату. Если же проводилось лечение данных патологий и был эдрод резкого снижения уровня половых стероидов, то теоретически возможна инициация истинного пубертата и в более ранние сроки.

Тут тоже понятно обычно.

 

[dok34.ru]

Лечение

Препаратами выбора в лечении гонадотропинзависимо-го ППР являются синтетические аналоги ЛГ-РГ пролонгированного действия. Доза препарата рассчитывается из потребности 100 мкг/кг и составляет 3,75 мг для детей более 25 кг и 1,8 мг для детей менее 25 кг в/м 1 раз в 28 дней в непрерывном режиме. Постоянно высокий уровень ЛГ-РГ приводит к снижению чувствительности гонадотрофов гипофиза, что приводит к снижению синтеза гонадотропинов, и, в конечном итоге, снижению уровня половых стероидов. На фоне лечения удается добиться регресса вторичных половых признаков и подавить ускорение темпов костного созревания, тем самым улучшить ростовой прогноз пациентов. После отмены терапии происходит восстановление активности системы гипоталамус-гипофиз-гонады и дальнейшее прогрессирование полового развития. Показанием к назначению синтетических аналогов ЛГ-РГ являются доказанный гонадотропинзависимый характер ППР и костный возраст меньше пубертатных значений (12,5 лет для девочек и 13,5 лет для мальчиков).



Оперативное лечение при гонадотропинзависимых формах ППР, обусловленных объемными образованиями

ЦНС, проводится по неврологическим показаниям. При отсутствии таковых (при гамартомах небольшого размера, неоперабельных глиомах зрительных путей) терапия ППР проводится синтетическими аналогами ЛГ-РГ. Гермина-тивноклеточные XГЧ-секретирующие опухоли хорошо поддаются лучевой терапии.

Единой общепринятой схемы терапии гонадотропинне-зависимых форм ППР на сегодняшний день не существует. Возможно применение антиандрогенных (ципротерон) и антиэстрогеновых (тамоксифен) препаратов. Ингибиторы ароматазы, которые блокируют превращение андрогенов в эстрогены, применяются как у девочек с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева , снижая уровень периферических эстрогенов, но не влияя на образование кист, так и у мальчиков с тестотоксикозом в надежде затормозить прогрессию костного возраста. У мальчиков с тестотокси-козом описано применение ингибиторов стероидогенеза (кетоконазол).

Методом выбора в терапии ложного ППР, обусловленного опухолями надпочечников и гонад, является оперативное лечение.

Ложное ППР при врожденной дисфункции коры надпочечников как у мальчиков, так и у девочек требует назначения глюкокортикоидных препаратов. При трансформации ложного ППР в гонадотропинзави-симое нужно рассмотреть вопрос о включении в терапию аналогов ЛГ-РГ в дополнение к глюкокортикоидам. Показанием к назначению аналогов ЛГ-РГ в данном случае является положительная проба с ЛГ-РГ, костный возраст не более 12,5 лет для девочек и 13,5 лет для мальчиков и плохой ростовой прогноз.