Нет, не слышал ,в такой мере. Спасибо!
многобукв 🙂 ДЛя тех, у кого имеется _не-психологическое_ нарушение эректильной функции.
Эректильная дисфункция (ЭД) является проблемой здравоохранения майор мужская. Хотя высокий уровень успеха лечения ЭД фосфодиэстеразы 5 ингибиторы (ФДЭ-5), как сообщается, есть значительное количество ED пациентов, которые не реагируют на имеющиеся в настоящее время методы лечения.
Территории, покрытые в этом обзоре
Чтобы понять текущее состояние приложения генной терапии ЭД, подходы к генной терапии для лечения ЭД пересматриваются.
Что читатель получит
Стратегии генной терапии, которые могут повысить оксида азота (NO) производства или NO-опосредованных сигнальных путей, фактор роста-опосредованной регенерации нерва или K + канала активности в гладкой мышце может быть перспективные подходы для лечения ЭД. Хотя большинство исследований генной терапии еще в доклинической фазе, первые клинические испытания с использованием не-вирусной передачи гена Ca 2+ -активированную, большой проводимости K + каналы в пещеристых больных ЭД показали положительные результаты.
Возьмите домой сообщение
Генная терапия представляет собой захватывающее будущее вариант лечения ЭД, особенно для людей с тяжелой ЭД не отвечает на текущих терапии первой линии, таких как ингибиторов ФДЭ-5, хотя долгосрочная безопасность обоих вирусных и невирусных генной терапии должны быть созданы.
Ключевые слова: генная терапия, эректильная дисфункция, оксид азота, фактор роста, К + каналов
Go to:
1. Введение
Было прогнозам, около 150 миллионов человек в мире страдают от эректильной дисфункции (ЭД), которая определяется как неспособность достичь или поддерживать эрекцию достаточной жесткости для проникновения во влагалище и завершения полового акта 1 2. Этиология ЭД могут быть классифицированы на две основные категории: органические и психологические 3. Основные причины для органической ЭД включают старение, особенно у мужчин старше 50 лет 4 - 6, сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония и атеросклероз 7, 8 диабета 9, и радикальной простатэктомии 10 - 12. Эти причины приводят к двум формам органической ЭД, сосудистый и нейрогенных, которые часто видели вместе в ED пациента 13.
Хотя пероральное фосфодиэстеразы 5 (PDE5) ингибиторы (силденафил, тадалафил, варденафила и) являются эффективными для лечения ЭД, это не всегда эффективны у всех больных. Например, в клинических испытаниях с использованием силденафила, отказ лечения часто видели у мужчин с диабетом, не-нервосберегающей радикальной простатэктомии, и высокую тяжесть заболевания 3, 12. Для пациентов с органическими причинами ЭД, общий уровень ответ на силденафил 68%, и более низкие ставки реагирования наблюдались у больных сахарным диабетом (для типа I, 59%, для типа II, 64%) и у пациентов, перенесших простатэктомии для рака простаты (43%) 14, 15. Скорость реакции на Силденафил также известно, уменьшает также возраст пациента повышает 16. Таким образом, улучшенные методы лечения, основанные на лучшем понимании фундаментальных механизмов, вызывающих ЭД необходимы, особенно когда ингибитор ФДЭ-5 лечение не удается.
Джин основе терапия была предложена в качестве одного из потенциальных новых методов лечения для ФДЭ-5 устойчивых ЭД и доклинические исследования были проведены для изучения возможности генной терапии ЭД, вызванной различными причинами, такими как старение, диабет и кавернозных повреждения нерва. Поскольку nitrergic путь принципиально способствует релаксации кавернозных гладких мышц, в результате чего эрекции полового члена, гены, участвующие в синтезе NO, такие как NO-синтазы (NOS) были протестированы для потенциальных генной терапии ЭД. Для нейрогенного типа ЭД, вызванной диабетом или кавернозного нерва, травмы генов, кодирующих различные типы нейротрофических факторов, которые могут повысить регенерации нервов, были предложены для генной терапии ЭД. Кроме того, гены, К + каналов, которые функционально улучшают расслабление кавернозных гладких мышц, также были протестированы в другую категорию генов для генной терапии ЭД. Текущее состояние генной терапии для ЭД были обобщены в недавнем тщательном обзоре Harraz др. 17. Таким образом, в этой статье мы будем рассматривать и обновлять информацию о генной терапии для лечения ЭД, с особым упором на трех основных категорий генной терапии, соответственно, нацеленных на НЕТ системы, факторы роста и ионов К + каналов механизмы, в том числе наш Последние исследования с использованием ВПГ вектор на основе нейротрофического фактора генной терапии у крыс моделей ЭД (рис. 1).
Figure 1
фигура 1
Резюме потенциальных мишеней гена ED терапии
Go to:
2. Физиология эрекции полового члена
Эрекция индуцируется расширением артерий полового члена и релаксации гладкой мускулатуры пещеристых тел полового члена, которые увеличивают приток крови, и венозной окклюзии, что уменьшается отток крови к мужскому половому члену. Несмотря на то, венозной окклюзии достигается пассивно механическом сжатии Эмиссара вен, гладкой мышечной релаксации полового члена артериальной и кавернозных тканей, главным образом, индуцированный оксидом азота (NO), который является мощным сосудорасширяющее, который генерируется в результате метаболизма аргинина с помощью нейронов NO синтазы (ННО) в неадренергических, нехолинергических (NANC) нервов и эндотелиальной NOS (Енос) в эндотелии артерий полового члена и кавернозных синусоиды 18 - 21. Третий изоформы (NOS индуцируемый, иОАС), который является Са 2+ нечувствительными к регистру, также играет роль в эрекции полового члена 22. Нервы NANC, что освобождение не являются парасимпатической осуществляется через пещеристых нервов и активации парасимпатической нервной стимуляции. Симпатическая стимуляция нервов в кавернозных нервов выпуска норадреналина и несет ответственность за кавернозных сокращения гладкой мускулатуры и детумесценция после оргазма 23. НЕТ производится в нервах или эндотелиальных клеток диффундирует сгладить мышечные клетки и активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к увеличению циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) образования, которое выступает посредником гладкой мышечной релаксации 20. Другие молекулы, такие как вазоактивного кишечного (VIP), связанного с геном кальцитонина пептид (CGRP), субстанции Р, и аденилатциклазу гипофиза, активирующего полипептида (PACAP), также играют важную роль в эрекции полового члена 24.
Go to:
3. Модуляция системы nitrergic
3.1. Н.У.К.
Было хорошо известно, что уменьшается NO производство из-за значительного снижения экспрессии NOS часто ассоциируется с ЭД, вызванной старением 25, 26 или диабет 27, 28. Таким образом, восстановление эндогенного синтеза NO и / или усилению НЕТ, связанной каскада в пенис были рассматриваться в качестве потенциальных методов лечения ЭД 17.
Аденовирусный вектор-опосредованной избыточная экспрессия Енос был рассмотрен в возрасте или диабетических крыс 29. При рекомбинантный аденовирус, содержащие ген ENOS вводили в пещеристых тел старых крыс Енос трансген выражение, а также уровень цГМФ в кавернозных тканей были увеличены. Увеличение давления пещеристого в ответ на кавернозных нерва также была повышена в Енос-обработанных крыс. Эти эффекты генной терапии ENOS были обнаружены на 1 день и 5 дней после введения в старых крыс вводили аденовирусов, приводимых в действие Cytomegarovirus (ЦМВ) и вируса саркомы Рауса (RSV) промоутеров, соответственно 29, 30. В диабетических крыс, Енос Перенос генов с помощью аденовирусных векторов связано с увеличением экспрессии белка ENOS и конститутивной активности NOS, а также увеличением биосинтеза оксида азота, как показано повышением уровня кавернозного нитратов и нитритов в формировании 1-2 дней после обработки , Кроме того, в ENOS-обработанных крыс, интракавернозна давления (ВЧД), после стимуляции кавернозного нерва была подобна той, которая наблюдается у нормальных животных 31. Кроме того, сочетание генной терапии аденовирусные-опосредованной ENOS и внутривенного силденафила в диабетических крыс также привело к синергическому эректильной реакции, который больше, чем любой из этих методов 32. Эффективность генной терапии Енос также была протестирована с помощью мезенхимальные стволовые клетки (МСК) трансдуцированную аденовирус, содержащий ген Енос. При Енос модифицированный MSC вводили в половой член старых крыс, эректильная реакция была улучшена в сочетании с повышенным уровнем ENOS белка, NOS активности и уровней цГМФ в телесных тканей на 7 дней и 21 после инъекции 33.
В дополнение к Енос, доставки генов других подвидов NOS, такие как нОАС и иСОА в половой член также улучшить эректильную функцию у крыс. Маги и др. Сообщается, что переноса гена аденовируса-опосредованной-за нОАС варианта, отвечающего за эрекцию полового члена нОАС было эффективным в стимулировании возведение старых крыс на 18 дней при введении путем электропорации, без индукции экспрессии генов цитотоксических 34. С точки зрения генотерапии Inos, плазмиду опосредованный перенос гена иСОА было показано увеличение ВЧД во кавернозной нерва и повышает активность NOS у старых крыс на 10 день после обработки 35. Другое исследование с использованием трансфекции гена INOS через плазмидных векторов, аденовирусных векторов, или аденовирусов трансдуцировали миобластов клеток в здоровых крыс показали, что миобластов опосредованный перенос производится превосходное эректильной ответ на кавернозных стимуляции нерва с повышенной активностью Inos в кавернозной ткани по сравнению с животными лечение с только аденовирусных векторов или плазмид 36.
3.2. Другие методы лечения, направленные на ген механизмы nitrergic
3.2.1. Белок ингибитор NOS (PIN-код)
У крыс, белок ингибитор NOS (PIN-код), который связывается с нОАС, чтобы подавить его активность выражается в тазовой ганглия, а также кавернозной и спинного нерва полового члена 37. Когда плазмидные конструкции на короткий шпильки РНК (shRNA) таргетирования PIN вводили в половом члене пещеристых тел старых крыс, увеличение пещеристого давлением после электрического поля стимуляции кавернозного нерва был поднят выше значения молодых крыс через 1 месяц после инъекции 38 , Кроме того, PIN-мРНК и экспрессии белка тканей полового члена была снижена на 70%> по shRNA. Таким образом, генная терапия ПИН антисмысловое, которые могут повысить механизм nitrergic, может улучшить ЭД в возрасте крыс 38.
3.2.2. Анти-аргиназа
Было сообщено, что никакого производства не может управляться не только деятельности NOS изоферментов но и от мероприятий аргиназы изоферментов и что ингибирование активности аргиназы может повысить NO-зависимой релаксации гладкой мышечной ткани в человеческий полового члена пещеристых тел 39. Известно также, что аргиназы активируется в тканях кавернозных диабетических людей и животных 40, 41. Перенос гена анти-смысловой аргиназой помощью аденовирусной вектора сообщениям уменьшается аргиназы белка и мРНК в тканях полового члена мышей в возрасте, в связи с улучшенной цГМФ производства и эректильной функции в ответ на стимуляцию нерва кавернозных 41.
3.2.3. цГМФ-зависимой протеинкиназы G1 (pkg1)
Высвобождение NO вызывает повышение уровней цГМФ с помощью стимуляции активности гуанилатциклазы, что приводит к расслаблению гладкой мышечной ткани в пещеристых полового члена, в результате чего эрекции полового члена. Один из эффекторных белков для цГМФ цГМФ-зависимой протеинкиназы-1 (PKG-1), и PKG-1 у мышей проявляется ЭД 42. Кроме того, было показано, что pkg1 уменьшается в пещеристых гладкой мускулатуры диабетических крыс и кроликов 43, 44. Аденовируса-опосредованный перенос гена-1 & alpha; PKG в половом члене пещеристых тел диабетических крыс восстанавливает PKG активностью по отношению к уровням, наблюдаемым у контрольных крыс и улучшенную эректильную функцию при кавернозной нерва электростимуляции 44.
Go to:
4. Факторы роста
4,1 Нейротрофин-3 (NT3)
Предыдущие исследования показывают, автономная нейропатия в качестве основного этиологии ЭД у мужчин с сахарным диабетом 45, 46. Значительное снижение NOS, содержащей нервные волокна в спинной и интракавернозных нервов находится в стрептозотоцина (СТЗ) -индуцированных диабетических крыс 47. Нейротрофин-3 (NT-3) является членом семейства генов нейротрофина, и Лин и др. Сообщается, что мужчина крыса основные ганглии тазовых органов (MPG) культур, обработанных NT3 побудило большинство волокна отросток 48.
В исследовании Беннетт и др. исследовали, может ли вирус простого герпеса (ВПГ) вектор-опосредованной НТ-3 поставки применим для лечения ЭД, вызванной диабетом у крыс 49. Через 4 недели репликации дефектных ВПГ вектор экспрессии гена ?-галактозидазы (LacZ ВПГ-) или NT-3 (ВПГ-НТ-3) вводили непосредственно в кавернозные нерва оболочки. Четыре недели спустя животные прошли измерение интракавернозного давления (ICP) в течение кавернозных нервов электростимуляции. Окрашивание для LacZ и NOS в основной тазовой ганглиев и проводили. Окрашивание ?-галактозидазы показали положительные LacZ нейроны в MPG .. Максимальный ПМС от ВПГ-NT3 обработанной группе был значительно выше, чем у ВПГ-LacZ обработанной группе. Среднее количество NOS-положительных нейронов в разделе в группе NT3 была значительно выше, чем в контрольной группе LacZ. Эти данные позволяют предположить, что ВПГ векторы, кодирующие нейротрофические факторы, такие как NT3 может способствовать кавернозных регенерация нерва / ремонт / выживание и увеличение ННО выражение в тазовых ганглии восстановить эректильную функцию у крыс с диабетом 49.
4.2. Глиальных клеток происходит нейротрофического фактора (GDNF) и neurturin (НТН)
ЭД в результате кавернозной повреждения нерва является основным осложнением после хирургического вмешательства extirpative тазовых органах, таких как мочевой пузырь, предстательной железы и прямой кишки. ЭД является чрезвычайно распространенным побочным эффектом у мужчин, получающих радикальной простатэктомии 50. Хирургической травмы, связанные с удалением простаты, где сосудисто-нервных пучков запуска наряду можем производить neuropraxia, местное воспаление и другие иммунные реакции, которые в конечном итоге может привести к ЭД. Даже с нервосберегающей хирургии, она занимает много месяцев, чтобы восстановить эректильную функцию 11, 12.
Глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF) семейство лигандов, таких как GDNF и neurturin (НТН), как известно, важно для выживания и регенерации нервов пещеристых 51, 52. GDNF является членом трансформирующего фактора роста-б (TGF-бета) надсемейства и хорошо известен за его деятельность в продвижении выживание и расширение симпатической и парасимпатической аксонов 53. GDNF также известно, быть выражено в пенис взрослых крыс и ретроградно транспортируются в пениса парасимпатических нервов и сенсорных 51, 52. Последние сообщения также показывают, что GDNF семейства рецепторов выражены в пенис-проектирование нейронов, и они участвуют в выживании и регенерации этих нейронов 51, 54. Neurturin (НТН), еще один член семьи GDNF, также известный как выживание целевой полученных и / или neuritogenic фактора постганглионарные нейроны, иннервирующие пенис 51, 54 - 56. Лаурикайнен др. показали, что было выражено НТН мРНК в гладких мышцах пениса кровеносных сосудов и пещеристых тел у взрослых крыс, тогда как глиальной клеточной линии нейротрофического рецептора фактора ? 2 (GFR?2) и выражали в Ret (общий семейства рецепторов GDNF) мРНК во всех клеточных тел из полового члена постганглионарных нейронов 55. Кроме того, мыши, лишенные рецептор GFR?2 имеют значительно меньше Н.У.К., содержащие нервные волокна, которые отвечают за эрекцию полового члена, в спинной пениса и пещеристые нервы 55. Другие исследования также продемонстрировали роль пути NTN-GFR?2 выживаемости и регенерации для сакральных парасимпатических нейронов, особенно для тех, иннервирующих половой член, исследуя их сигнальные пути в этих нейронах 51, 54, 56. Кроме того, GFR?2 и выражение ННО и уменьшается с возрастом, что свидетельствует о возможном участии в пути NTN-GFR?2 в возрастной изменения ННО выражения 57. В недавнем докладе также показали, что лечение с neurturin белка на сайте кавернозных повреждение нерва давка облегченного восстановления эректильной функции 58.
Основываясь на этих данных, недавние исследования показали, что возможности HSV вектора-опосредованной доставки нейротрофического фактора для лечения ЭД, вызванной кавернозных повреждения нерва у крыс 59, 60. GDNF и NTN были использованы в качестве полового нейротрофических факторов в этих исследованиях, и эректильной функции по измерению ПМС вместе с артериального давления и регенерации нерва по ретроградной исследования трассировку Fluorogold (FG) после повреждения нерва и вектор администрация ВПГ исследовали.
У самцов крысы с двусторонним кавернозных повреждения нерва, вызванного с помощью зажима и сухой лед без перерезки, в effecte ВПГ-GDNF и HSV-НТН (1,0 ? 10 5, 10 7 и 10 9 КОЕ) проводится по всему поврежденного нерва после травмы были оценены. ВПГ вектор, экспрессирующий зеленый флуоресцентный белок (GFP) и LacZ (ВПГ-LacZ) использовались в качестве контрольного вектора. ПМС во таза нерва измеряют на 2 и 4 недели после повреждения нерва. ФГ вводили в полового члена голени 7 дней до гистологических экспериментов. Примерно 60% клеток были MPG GFP-положительных после введения вируса, что указывает на встроенные гены были также доставлены в MPG. ПМС из групп, получавших высокий титр ВПГ-GDNF и ВПГ-NTN выставлены значительное восстановление ПМС по сравнению с группой ВПГ-LacZ или ВПГ-необработанной группе через 4 недели после повреждения нерва (рис. 2). Тем не менее, поскольку значение МСП после лечения не достичь уровня управления, дальнейшие исследования могут быть необходимы, чтобы оценить, является ли повышенный уровень МСП после GDNF или НТН переноса генов будет достаточно для полового акта. Высокая титр ВПГ-GDNF и ВПГ-NTN группы имели более FG-позитивных клеток в MPG, чем в группе ВПГ-LacZ, указывая, что доставка этих векторов способен спасать повреждение нерва 59, 60. Эти данные позволяют предположить, что введение HSV векторных опосредованной нейротрофических факторов, таких как GDNF или НТН вокруг травмированных кавернозных нервов может ускорить процесс регенерации нервов и содействует восстановлению эректильной функции после повреждения нерва кавернозных.
Figure 2
Рисунок 2
Интракавернозных давления (ВЧД) ответы на 4 недели после двустороннего кавернозных повреждения нерва
4.3. Мозг нейротрофического фактора (BDNF)
Мозг нейротрофического фактора (BDNF), как известно, повысить роста нервов. У крыс с кавернозной повреждения нерва, вызванного замораживанием, аденовирусный вектор-опосредованного переноса гена BDNF в пещеристых показали значительно более высокую ICP во кавернозного нерва и имел большую окрашивание нОАС в крупных тазовых ганглии сравнению с геном управления (LacZ) -обработанной группы 61. Показано также, что аденовирусный ген BDNF передачи является эффективным для восстановления эректильной функции в ответ на кавернозных нерва и уменьшить нервных и сосудистых повреждений пещеристых тканей в крысиной модели гиперхолестеринемии, вызванной высоким содержанием жиров 62.
4.4. Эндотелия сосудов фактор роста (VEGF),
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), представляет собой многофункциональный белок, который стимулирует ангиогенез и увеличивает проницаемость сосудов. Предыдущие исследования показали, что лечение может восстановить VEGF эректильную функцию у животных моделях ЭД, такие как гиперхолестеринемией кроликов и крыс с диабетом 62 - 65. В диабетических крыс, трансфекции ДНК, кодирующей VEGF в пещеристых показали повышенное содержание гладких мышц, а также улучшенную ICP во кавернозного нерва электростимуляция сравнению с контрольной группой на 66-. В другом исследовании с использованием диабетических крыс, аденовирусный вектор VEGF опосредованного переноса генов и другой кровеносных сосудов, фактор, ангиопоэтин-1, в пещеристых была продемонстрирована полностью восстановить эректильную функцию при электрической стимуляции кавернозного нерва в сочетании с повышенной ангиогенеза, Енос фосфорилирования, и цГМФ в кавернозных выражение тканей на 2 и 8 недель после лечения, а интракавернозного инъекции или ангиопоэтина или VEGF аденовирусной вектора в одиночку вызвала частичное улучшение 67. Интракорпоральной лечение аденовирусной VEGF также было показано, чтобы предотвратить кастрации связаны ED у крыс на 68-.
4.5. Коэффициент-1 инсулиноподобный роста (ИФР-1)
Было показано, что IGF-I может повысить регенерацию NOS-содержащих нервов после кавернозного нерва в травма крыс 69, 70. Кроме того, выражение IGF-1, как было показано быть уменьшены в кавернозных тканей крыс с диабетом 71. Аденовирусный вектор-опосредованного переноса гена IGF-1 в пещеристых в диабетических крыс сообщается улучшает эректильную функцию при кавернозной нерва в сочетании с увеличением экспрессии IGF-1 мРНК и белка в кавернозных тканей 72.
Go to:
5. Модуляция К + каналов
Ионов К + каналы важно стабилизировать мембранный потенциал и снизить возбудимость нервных и мышечных клетках, включая пениса гладкомышечных клеток 73, 74. Таким образом, целесообразность переноса гена К + каналов для лечения ЭД была исследована на животных, а также людей.
5,1. Большие проводимость Са 2+ -активированную калиевых каналов (ВК или Maxi-K)
Ca 2+ активирована K + каналы являются одним из основных групп из шести / семи трансмембранных каналов калия избирательно. Эти каналы делятся на несколько групп в соответствии с генетическими, электрических и структурных свойств каждого канала 75. Большие проводимость, Са 2+ активированные каналы К + (BK или Макси-K), которые активируются с помощью мембранного потенциала деполяризации, увеличение цитозольного Ca 2+ концентрации и / или NO / цГМФ, опосредованных механизмов, способствуют гиперполяризации клетки гладких мышц Мембраны, что приводит к снижению притока кальция в полового члена и телесной мышечной релаксации 75 - 77. В нескольких предыдущих исследованиях Христом и группы Melman в изучали эффективность переноса генов интракавернозного голой hSlo кДНК, которая кодирует человеческий ВК каналов -субъединицы для лечения ЭД. HSlo кДНК была вставлена ??в плазмиду млекопитающего, где выражение приводится в действие промотора цитомегаловируса. Плазмида не может реплицировать себя, но предназначен для эффективного повторить вставленный ДНК-последовательность, в присутствии соответствующих ферментов и субстратов в принимающей ядра. Плазмиду, содержащую нужную последовательность ДНК (т.е. hSlo ДНК) проникает в ядро клетки-хозяина, и записать желаемый мРНК, что приводит к продукции функционального канала BK белка 78. В возрасте или диабетических крыс, интракавернозного инъекция плазмиды, содержащей ДНК, индуцированных hSlo значительное повышение ВЧД в ответ на кавернозных нерва в сочетании с гиперэкспрессией hSlo в кавернозных тканей до 4 месяцев после лечения 79 - 81. Совсем недавно, сообщила та же группа, что интракавернозного инъекция гладкой мускулатуры конкретных переноса генов вектором (pSMAA-hSlo), кодирующий порообразующий -субъединицы человеческого большой проводимостью, Ca 2+, чувствительными K + (ВК ) канал также вызывает повышенный ответ ПМС кавернозных нервов в стимуляции старых крыс 82 или улучшение сексуального поведения и папаверина-индуцированной эрекцией ответов в самцов обезьян яванских с ЭД, вторичной к диете-индуцированного атеросклероза 83.
На сегодняшний день безопасность клиническое испытание фазы 1 с помощью плазмиды, содержащей ДНК hSlo была завершена, и это первый и единственный клиническое испытание генной терапии для людей с ЭД 84, 85. Судебный процесс был открытым этикетки, последовательный, одной дозы, интракавернозного закапывания семь доз плазмиды hSlo в 20 мужчин с умеренной до тяжелой эректильной дисфункции, как это определено в международном индексе эректильной функции (МИЭФ) счет. . В последнее обзор Melman др 86 приведены обнадеживающие результаты судебного разбирательства следующим образом: (1) наибольшее значение в суде 1-й фазе, что первичная конечная точка, безопасность, не показали никаких серьезных краткосрочной или долгосрочной перспективе (2 лет) передачи неблагоприятные события, связанные, (2) не было видно плазмиды в сперме участников, (3) не было клинически значимых изменений в любой из физических или химических параметров, измеренных в том числе ЭКГ. и (4) в двух мужчин, которые откликнулись с улучшенными эрекции после передачи, ответ продолжалось в течение 6 месяцев, как в доклинических испытаниях в возрасте или диабетических крыс мужского пола.
5.2. АТФ-чувствительные K + каналы (К ATP)
АТР-чувствительный К + каналов (К АТР) также участвует в контроле тонус гладких мышц. Предыдущее исследование показало, с использованием выделенных полос пениса телесные ткани пациентов с диабетом показали значительное уменьшение релаксации ответов на К АТР каналов модуляторов, таких как пинацидил и levcromakalim 87. Таким образом, недавнее исследование изучало эффективность интракавернозного инъекции с обнаженной кДНК гена канала К АТР (Kir6.1 + SUR2B или Kir6.2 + SUR2B) для эректильной функции у пожилых крыс. К АТФ переноса генов канал усиливается МСП ответы на кавернозных нерва по сравнению с подобранных по возрасту контрольных крыс, которые были связаны с увеличением уровней кавернозных К К АТФ каналов мРНК (Кир 6.1 и 6.2) 88.
Go to:
6. Вирусный против невирусный генной терапии
Оба невирусные и вирусные средства доставки были использованы для доставки генов к пенису и других тканей. Каждая система доставки имеет свои преимущества и недостатки для доставки различных целевых клеток и тканей. В целом, основным преимуществом невирусных систем доставки была низкой иммуногенностью этого подхода по сравнению с вирусными векторами, которые все показывают некоторое уровне хоста ответ на самом векторе, который может усилить только любого хоста ответ на терапевтического гена. Кроме того, невирусных системы обычно имеют краткосрочный характер вектор-доставлен экспрессии трансгена в связи с ограниченным содержанием средства доставки в трансдуцированных клеток. С другой стороны, вирусные векторы являются более эффективными при доставке их генетический полезную нагрузку к клетке-мишени по сравнению с невирусных систем, потому что в течение тысячелетий вирусов приобрели эффективные методы, чтобы поставить их собственный генетический материал в клетки с тем, чтобы воспроизвести их геномы и далее распространяться самих себя. Еще одним преимуществом является то, что большинство вирусные векторы могут быть легко получали и очищали по в естественных переноса генов в то время как не-вирусные методы ограничены производства достаточных количеств ДНК для трансдукции 89. Однако есть потенциальные риски с вирусными векторами, которые ограничили использование вирусных векторов в людях, таких как эндогенного вируса рекомбинации, развития рака и иммунологических реакций 90.
Кроме того, HSV векторы имеют несколько существенных преимуществ по сравнению с другими вирусными векторами для лечения периферической нервной системы. Дефектный по репликации рекомбинантные векторы, в которых отсутствуют несколько функций основного гена и нетоксичными в естественных условиях 91 - 94 были получены для повышения общей безопасности для клинических терапевтических применений. Эти векторы могут быть получены с высоким титром и чистоты без загрязнения из дикого типа 95 - 97. Таким образом, доставка репликации дефектного HSV вектора в нейронах, иннервирующих участок вектора доставки в момент операции может уменьшить осложнений, связанных с системной доставки трофических факторов, а вектор бы выразить нейротрофина исключительно в целевых нейронов 59, 60.
Go to:
7. Экспертное мнение
Высокая скорость успех обработки ЭД сообщалось из последних достижений новых пероральных ингибиторов ФДЭ-5, включая. Тем не менее, есть еще значительное число пациентов ED, которые не реагируют на имеющиеся в настоящее время методы лечения, особенно тяжелых случаях ED с диабетом, старения или кавернозных повреждение нерва, для которых альтернативы новое лечение пользуется большим спросом. Таким образом, возможность применения генной терапии ЭД была изучена в последнее десятилетие (рис. 1). Тем не менее, существуют значительные проблемы безопасности, которые задерживают клиническое перевод условиях генной терапии для пациентов человека. Недавнее клиническое исследование с использованием не-вирусной генной терапии в Са 2+ активирована БК (Макс-К) канала для пациентов ED показывает большие перспективы для дальнейшего развития генной терапии на основе ЭД. Кроме того, фазовые исследования безопасности я с использованием не-реплицирующиеся HSV векторов, кодирующих человеческий энкефалина, ген опиатов, ведутся у пациентов с раком боли выяснить безопасность локально применяется вирусной генной терапии 98, 99. Таким образом, есть надежда, что в долгосрочной перспективе безопасность как вирусной и не вирусной генной терапии может быть создана в ближайшее время, прежде чем крупномасштабные клинические исследования рассматриваются. В целом, генная терапия ЭД представляет собой вариант захватывающее будущее лечения, особенно для людей с тяжелой ЭД отвечает на текущие терапии первой линии, таких как ингибиторов ФДЭ-5.
Сейчас ка-то успокоились на ингибиторах ФДЭ, как бы всех должно устроить.
А на самом деле - альтернативы не помешают.
Хотя имхо - во многих случаях упор желателен на ...этиологию процесса. При том же диабете.
Держи сахара в пределах - и не получишь ни нейропатии, ни ангиопатий..
Но вообще полезно.
